Medicina Familiei nr.17 (3/1997)

 
 

        Numãrul persoanelor infectate cu HIV este în continuã crestere. Oricine poate fi infectat, indiferent de rasã, religie si orientare sexualã. Riscul unei pandemii a infectiei cu HIV nu a fost niciodatã atât de mare ca în zilele noastre. De aceea, cu totii trebuie sã ne informãm cât mai mult în acest domeniu.

Epidemiologia infectiei cu HIV

        HIV-1 a fost identificat în ianuarie 1983 de cãtre profesorul Luc Montagner de la Institutul Pasteur din Paris dintr-un extras de ganglioni de la un homosexual atins de SIDA (primele cazuri cu acest sindrom fuseserã raportate încã din 1981 si 1982). Numãrul noilor infectii (seroincidenta) creste continuu (în medie cu 26% anual), acum fiind estimat la 6000/zi în întreaga lume. OMS apreciazã cã actualmente aproximativ 17 milioane de adulti si 1,6 milioane de copii sunt infectati. Majoritatea ( 66%, adicã 11,2 milioane) se gãsesc în Africa subsaharianã unde 1/4-1/3 din adultii între 15-24 de ani din centrele urbane sunt seropozitivi. Cresterea cea mai spectaculoasã a seroincidentei este remarcatã în Asia de Sud si de Sud-Est (peste 1 milion de cazuri noi pe an). In unele regiuni SIDA este principala cauzã de morbiditate (în sudul Ugandei 44% din populatia generalã si 89% din cei între 25-34 de ani).

        Dintre cazurile seropozitive, 60% sunt bãrbati si 40% sunt femei. Se anticipeazã cã în anul 2000 seroprevalenta la cele douã sexe va fi egalã. Faptul cã infectia afecteazã în primul rând vârstele tinere are consecinte nefavorabile deosebite pentru economiile regiunilor puternic afectate.Tabelul I ilustreazã profilul regional al pandemiei cu HIV-1 (dupã OMS, sfârsitul anului 1995).

Tabelul I. Numãrul cumulativ al cazurilor de SIDA raportate la continente
                Africa                  442735
                America              659622
                Asia                   28630
                Europa               154103
                Oceania              6680

        HIV-2 este mai frecvent întâlnit în Africa de Vest, unde are o prevalentã asemãnãtoare cu HIV-1. In restul regiunilor incidenta este foarte scãzutã fiind identificate mai putin de 50 de cazuri.

Cãi de transmitere a infectiei cu HIV

        Contactul sexual (hetero-, homo-, bisexual). HIV este prezent în sperma/lichidul vaginal si sângele menstrual al persoanelor infectate. La începutul epidemiei, principala cale de transmitere era consideratã homosexualitatea. Totusi, contactul heterosexual este rãspunzãtor actualmente de marea majoritate a cazurilor de infectie. Rata transmiterii de la bãrbat la femeie este superioarã celei de la femeie la bãrbat datoritã volumului de spermã si încãrcãturii sale virale. Extrem de rarã este transmiterea între femei, desi aceste cazuri sunt frecvent bisexuale si prezintã factori de risc aditionali.Calea sexualã este principalul mod de transmitere al infectiei. In cursul contactului sexual rata transmiterii este de aproximativ 0,3%, mai micã decât pentru celelalte boli cu transmitere sexualã (gonoree, herpes, chlamydiazã, hepatita B). Unele persoane au rãmas neinfectate dupã sute de contacte cu parteneri infectati, pe când altele au fost infectate la un singur contact. Cu cât încãrcãtura viralã a celui infectat este mai mare (în primele stadii ale infectiei si în cele avansate, de SIDA), cu atât este mai mare riscul contaminãrii. De asemenea, aceasta este favorizatã de prezenta ectopiei cervicale, folosirea contraceptivelor orale, sarcina, fimozã, ulceratii genitale (asigurã o cale directã de drenaj spre ganglionii limfatici) si de prezenta altor maladii transmise sexual. Traumatismele din cursul actulului sexual nu par sã aibe rol în transmiterea virusului.Calea parenteralã este cea mai eficientã (90 %) si se întâlneste la toxicomani, transfuzii, întepãturi cu obiecte ascutite contaminate (de ex. ace de seringã, de tatuaj, de acupuncturã). Totusi, personalul sanitar este infectat pe cale percutanã la o ratã de doar 1 la 300 de cazuri. Riscul de infectie prin întepãturã cu un ac contaminat este de 0,25% (între 0-0,9%), mult mai mic decât în cazul virusului hepatitei B (6-13 %).

        Calea congenitalã (transmiterea verticalã) apare în utero (aproximativ 50%), perinatal (50%) sau prin alãptare (foarte rar). Aproximativ un sfert din copiii mamelor seropozitive dezvoltã SIDA congenital. Rata transmiterii variazã foarte mult (7-71%), depinzând de o serie de factori (statusul virusologic si serologic, starea de sãnãtate, integritatea fizicã a placentei, etc).
 

Metode de reducere a riscului infectiei
 

• cea mai importantã este educatia,
• folosirea prezervativelor (pentru bãrbati sau femei) reduce foarte mult (dar nu de tot) riscul transmiterii sexuale. Se recomandã utilizarea celor din cauciuc si (când este cazul) a lubrefiantilor doar pe bazã de apã (cei uleiosi afecteazã cauciucul). Trebuie atrasã atentia asupra modului de pãstrare (la adãpost de luminã si cãldurã) si a utilizãrii lor unice
• administrarea de AZT gravidelor seropozitive, în ultimul trimestru de sarcinã si postnatal nou-nãscutului reduce rata transmiterii la 8 la sutã;
• teste screening pentru transfuzii si organele transplantate;
• respectarea normelor de protectie la locul de muncã pentru grupele cu risc de infectie profesionalã;Tabelul II relevã evaluarea cazurilor de SIDA în functie de calea de transmitere (dupã OMS, 1983-1995).
 
 
Tabelul II. Transmiterea infectiei cu HIV

Calea de transmitere             Cazuri de SIDA-%
Contact heterosexual                     70-80
Contact homo-bisexual                    5-10
Toxicomani (iv)                               5-10
Vertical                                         5-10
Transfuzii / Transplant                     3-5
Accidental, la personalul sanitar     <0,0001

Cãi prin care nu se transmite infectia cu HIV/SIDA
 
• întepãturi de insecte;
• salivã, urinã, vãrsãturi, fecale (cu exceptia cazurilor când acestea contin sânge);
• HIV nu se transmite prin tegumentele intacte însã orice zgârieturã sau ulceratie a acestora prezintã risc crescut de infectie;
• strãnut, tuse;
• sãrut, strângere de mânã, îmbrãtisãri sau alte contacte sociale;
• folosirea în comun a toaletelor bazinelor de înot, mijloacelor de transport, scoli sau alte servicii sociale.
Structura si replicarea HIV

        Genomul HIV este format din douã lanturi de ARN cu aproximativ 9200 de nucleotide. El este continut într-un miez central proteic (p24), de formã alungitã , alãturi de enzimele virale. Acesta este înconjurat de o nucleocapsidã proteicã (p17), la rândul ei înconjuratã de o anvelopã lipidicã. Aceasta din urmã contine proteine provenite din membrana celulei gazdã, precum si douã glicoproteine: gp 41 (glicoproteina trans-membranarã) si gp 120 (glicoproteina de anvelopã) derivate dintr-un precursor comun, gp160. Gp41 si gp120 sunt legate în asa fel încât gp120 protruzeazã la suprafata anvelopei (72 molecule pe suprafata unui virus) (Fig. 1).Replicarea viralã este similarã cu cea a tuturor retrovirusurilor si este ilustratã în figura 2. Ea implicã câteva etape cheie:
 

• virusul este adsorbit pe membranele celulelor care poartã receptori pentru glicoproteinele de pe suprafata sa. Cel mai cunoscut receptor este celula CD4 care interactioneazã cu gp120. Virusul infecteazã în primul rând celulele care prezintã acest marker: limfocite T CD4+ (cele mai importante), monocite, macrofage,celule gliale din creier, celule cromafine din intestinul subtire, celule Langerhans din piele. De asemenea, mai infecteazã ti celule care nu exprimã CD4 (fibroblasti, limfocite B, celule NK, celule hematopoietice, celule endoteliale) sugerând cã si alti receptori pot fi implicati (de exemplu receptorii pentru Fc al Ig sau pentru complement).
• odatã pãtruns în celulã, virusul îsi pierde anvelopa lipidicã iar continutul sãu este eliberat în citoplasmã;
• ARN-ul viral este transcris în ADNc (monocatenar, apoi dublucatenar), folosind nucleotide din celula gazdã într-un proces catalizat de revers transcriptaza viralã (p51);
• ADN-ul viral dublu catenar este integrat în cromsomii celulei gazdã de cãtre integraza viralã (p32). Aceastã formã a virusului se numeste provirus si foloseste mecanismele de transcriptie ale celulei gazdã. Din acest moment virusul nu mai poate fi distrus decât distrugând celula însãsi.
• odatã cu transcriptia ADN celular are loc si transcriptia provirusului rezultând ARNm viral care este translatat în proteine virale;
• aceste proteine sunt asamblate în noi particole virale (virioni), fenomen dependent de o altã proteinã viralã, proteaza(p11), tinta unor noi strategii terapeutice. Virionii pãrãsesc celula gazdã prin înmugurire si infectezã alte celule.
  Figura 1. Figura 2.  
 

Patogeneza HIV si rãspunsul imun la infectie

        Dupã ce a pãtruns în organism, particula viralã se ataseazã de o celulã care poartã receptori corespunzãtori. Fuzioneazã cu aceasta sau este endocitat, pãtrunzând astfel în citoplasmã. Probabilitatea infectiei depinde de numãrul de virioni infectivi precum si de numãrul celulelor care au receptori corespunzãtori de la locul infectiei. Apoi are loc replicarea virusului si eliberarea virionilor prin înmugurire si liza celulelor infectate. De mentionat cã transmiterea virusului prin celulele infectate este mult mai eficientã decât sub forma particulelor virale. Dupã pãtrundera virusului în organism si realizarea infectiei, aceasta îsi poate continua replicarea la nivelul celulelor inflamatorii si a limfocitelor de la locul infectiei. Totodatã însã are loc diseminarea sa în circulatie si tesutul limfatic 9ganglioni limfatici, splinã, ficat, mãduvã osoasã, tesut limfatic asociat tractului gastro-intestinal) care constituie situsul major de replicare. Infectia primarã este urmatã de o crestere marcatã a viremiei. Particulele virale sunt recunoscute ca non-self de cãtre sistemul imun care începe sã producã anticorpi specifici.Seroconversia începe de obicei la 2-3 sãptãmâni de la infectie dar aceastã perioadã poate varia pânã la 6 luni si se numeste "fereastrã imunologicã". Anticorpii formati nu sunt protectori. De aceea statusul viremic poate persista în ciuda unui titru crescut de anticorpi. Replicarea mai are loc si în macrofage si în celulele dendritice Langerhans din piele, epitelii si tractul genital, ambele tipuri de celule constituind rezervoare si vectori pentru diseminarea virusului în organism.Virusul este preluat apoi treptat de celulele dendritice foliculare din ganglionii limfatici ducând la o scãdere a viremiei. Urmeazã o perioadã de latentã clinicã , în care în sângele periferic se detecteazã un numãr scãzut de particule virale. Replicare continuã însã în tesuturile limfoide. Pe mãsurã ce mai multe particole virale sunt captate de celulele dendritice foliculare din ganglionii limfatici, sunt infectate limfocite T si alte celule din acesti ganglioni. Cu timpul este distrusã reteaua de celule dendritice foliculare din ganglionii limfatici. In mod normal, aceste celule retin microorganismele patogene, le degradeazã si prezintã determinanti antigenici limfocitelor, participând la amorsarea unui rãspuns imun protector. Fiind distruse progresiv aceste celule în infectia cu HIV, patogenii încep sã se rãspândeascã în sânge si organism. In acest stadiu nivelul viremiei este atât de mare încât, HIV infecteazã si duce la distrugerea limfocitelor T CD4+ cu o ratã care depãseste capacitãtile de reînnoire ale organismului. In aceastã situatie, sistemul imun nu îsi mai poate îndeplini functiile. Pe un astfel de fond apar simptomele clinice care includ deteriorãri neurologice, infectii oportunistice si procese neoplazice. Aceastã dinamicã a infectiei cu HIV si a rãspunsului imun are o duratã variabilã în functie de cazuri. In medie, ea dureazã 12 ani. Existã si cazuri în care evolutia spre stadiile finale ale infectiei se realizeazã mult mai repede, precum si cazuri heterogene de pacienti seropozitivi (<5 %), denumiti "long term non-progressors", care trãiesc timp îndelungat cu particole virale infectioase si capabile de replicare, însã nu progreseazã spre SIDA (aparitia simptomelor clinice). Ei prezintã o arhitecturã intactã a retelei de celule dendritice foliculare din ganglionii limfatici, o stare de activare redusã a acestor organe, nivele scãzute de ARN viral în sânge,relativ constante sau cu cresteri tranzitorii care nu afecteazã numãrul limfocitelor T CD4+ precum si nivele crescute de anticorpi anti-HIV).
 

Dinamica viralã si celularã

        Durata de viatã a celulelor infectate este de aproximativ 2,2 zile. Turnoverul limfocitelor T CD4+ este foarte mare, scãderea numãrului acestor celule datorându-se distrugerii lor. Producerea particulelor HIV este estimatã la 10,3x10 9 virioni/zi. Mai mult de 99% dintre acestia sunt produsi de celule infectate în ultimele 1-2 sãptãmâni. Aceste date sugereazã rata foarte mare a replicãrii virale si necesitatea intervenirii cât mai rapid cu medicatia antiretroviralã. Durata de viatã a virusului în plasmã este de aproximativ 8 ore. Urmeazã o fazã intracelularã care durezã aproximativ 21 de ore.Datoritã acestei cinetici de replicare apar mutatii în genomul viral (10 4 -10 5/zi). In acest fel, la o persoanã infectatã, coexistã milioane de variante HIV (populatie viralã polimorfã). Ele sunt grupate în patru categorii: variante antigenice, formatoare/neformatoare de sincitii, neurotrope/non-neurotrope, rezistente/sensibile la tratament.

Clinica infectiei cu HIV

        In primele zile de la infectie creste treptat viremia (prezenta ARN viral este în acest moment singura dovadã a infectiei) datoritã ratei mari de replicare. Dupã câteva sãptãmâni sunt detectabili anticorpii anti-HIV si începe sã scadã viremia. Totodatã are loc si o scãdere initialã si semnificativã a numãrului limfocitelor T CD4+. Ea este tranzitorie, însã niciodatã numãrul acestor celule nu va reveni la valorile anterioare infectiei. Clinic în acest stadiu de seroconversie, bolnavii pot fi asimptomatici sau pot prezenta rush, obosealã sau limfadenopatie. Dupã seroconversie urmeazã o perioadã de latentã clinicã putând dura 10 ani. Este însã o perioadã foarte activã din punct de vedere virusologic si imunologic (nivele foarte crescute ale replicãrii virale si ale turnover-ului celulelor imune). In sânge se determinã un numãr scãzut de particole virale. Acest numãr este însã crescut si continuã sã creascã în tesuturi, mai ales în cel limfoid. Concomitent scade gradat numãrul limfocitelor T CD4+. Acesti doi markeri (viremia si numãrul de celule T CD4+) sunt cei mai fideli determinanti biologici ai stadiului infectiei. Tipic se mai remarcã o crestere a nivelului antigenului p24, a b2-microglobulinei si neopterinei serice, precum si o scãdere a anticorpilor anti-p24, a hemoglobinei, neutrofilelor, trombocitelor, limfocitelor si receptorului solubil pentru IL-2. Dupã perioada de latentã clinicã se remarcã cresterea viremiei (un milion de particole /ml) si scãderea din ce în ce mai marcatã a numãrului limfocitelor T CD4+. In acest moment apar simptomele clinice. Existã variatii individuale. în general, se considerã cã o scãdere sub 200 celule/mmc a numãrului limfocitelor T CD4+ reprezintã un risc major pentru aparitia infectiilor oportunistice (în mod normal numãrul acestor celule depãseste 1000/mmc). Primele simptome care apar sunt variate si includ: candidoza (oralã si vaginalã), herpes precum si pierderi în greutate, febrã, diaree, obosealã. Pe mãsurã ce boala avanseazã pot apare: sindrom Kaposi, pneumonie cu Pneumoystis carinii, tuberculozã. In aceste momente se pune de obicei diagnosticul de SIDA. Perioada de supravietuire este variabilã si depinde de infectiile oportunistice care pot apare în continuare.Tabelul III prezintã ultima clasificare stadialã a infectiei cu HIV la adolescenti si adulti (conform Centers for Disease Control, Atlanta 1993). Ea se bazeazã pe simptomele clinice (împãrtite în trei categorii) si a numãrului limfocitelor T CD4+. Un pacient se aflã în unul din stadiile A (A1, A2 sau A3) dacã prezintã una sau mai multe situatii din cele listate în tabel si dacã nu prezintã simptome din categoria B sau C. De asemenea, pentru încadrarea într-un stadiu B este necesar ca nici un simptom din categoria C sã nu fie prezent. Prezenta unui simptom din categoria C (C1, C2 sau C3) sau a unui numãr de limfocite T CD4+ mai mic de 200/mmc (A3,B3 sauC3) impune diagnosticul de SIDA. In unele cazuri de infectie cu HIV apare asa numitul "AIDS Dementia Complex" (ADC) care rezultã din atingerea nervoasã (cu toate cã HIV infecteazã rar neuronii). Nu i se cunoaste patogenia. Este caracteristic stadiului SIDA si se manifestã prin atenuarea performantei intelectuale (gândire încetinitã, deficit de memorie, scãderea capacitãtii de concentrare), confuzie, lipsa coordonãrii miscãrilor, tremor, incapacitate de a merge, incontinentã, schimbãri notabile de personalitate si comportament irational. Dupã introducerea tratamentului cu AZT (1987) incidenta acestui fenomen a scãzut de la 53 % la10%.
 

Diagnosticul de laborator simonitorizarea infectiei cu HIV

        Metodele cele mai curent utilizate pentru determinarea infectiei se bazeazã pe identificarea anticorpilor specifici prin tehnica ELISA în sânge si, mai nou, în urinã si salivã. Cunosc o rãspândire din ce în ce mai largã si sunt folosite în testele screening ale sângelui donat. Un rezultat pozitiv prin tehnica ELISA, pentru confirmare, necesitã a fi urmat de alte determinãri datoritã posibilitãtii obtinerii de rezultate initial fals pozitive. Ele se realizeazã prin alte tehnici, cea mai utilizatã fiind Western Blot care determinã prezenta anticorpilor anti-p24, -p31, -gp41 si -gp1200 sau -gp160. Aceste metode nu sunt însã utile în diagnosticul cazurilor de infectie aflate într-un stadiu anterior seroconversiei (fereastra imunologicã). In aceastã situatie doar determinarea ARN/ADN viral în urma unei reactii de polimerizare a lantului (PCR). Metoda a fost standardizatã si pentru determinarea cantitativã a încãrcãturii virale, însã este destul de putin rãspânditã si costisitoare, astfel încât nu este posibil screening-ul sângelui donat prin PCR. Determinarea ARN-ului viral plasmatic este foarte importantã însã. Se apreciazã cã modificãri ale viremiei preced cu aproximativ doi ani modificãri ale limfocitelor T CD4+. In plus, este utilã monitorizarea terapiei. Tabelul IV prezintã rezultatele unui studiu care leagã durata de evolutie spre SIDA de valorile viremiei.Terapia infectiei cu HIV se referã la prevenirea si tratamentul complicatiilor pe de o parte si la medicatia antiviralã pe de altã paret. Schemele terapeutice sunt stabilite de medicul specialist. Agentii antiretrovirali se împart în 3 clase (vezi Tabelul V):- Inhibitori ai revers-transcriptazei, care sunt de douã tipuri: analogi de nucleozide (AZT sau 3TC) si inhibitori non-nucleozidici, care se leagã de enzimã inhibându-i activitatea;- inhibitori ai integrazei (încã în fazã de cercetare);- inhibitori de proteazã.Actualmente se considerã cã cele mai eficiente scheme de tratament cuprind combinatii triple: AZT/3TC/indinavir (cea mai bunã) sau, mai nou, AZT/ddI/Indinavir. Monoterapia poate duce frecvent la aparitia de variante virale rezistente la tratament. Din nefericire costul tratamentului antiretroviral, chiar si în monoterapie cu AZT este foarte ridicat si, de aceea, marea majoritate a persoanelor infectate (aflate în regiuni cu economie precarã) nu beneficiazã de el. In România nu se practicã încã schemele cu triplã terapie, în primul rând din motive economice.. In încheiere trebuie subliniat încã odatã cã infectia HIV reprezintã o crizã mondialã a sãnãtãtii si nu este doar o mare problemã actualã ci si una a viitorului cel putin apropiat.

---

Bibliografie:

1. M.Westby et al., "The role of host immune response in determining the outcome of HIV infection"; Immunol.Today; 1996; Vol.17;p.120
2. BF Heynes et al., "Towards an understanding of the correlates of protective immunity to HIV infection"; Science; 1996; Vol.271; p.324
3. GM Shearer si M.Clerici, "Protective immunity against HIV infection; the nature done the experiment for us"; Immunol.Today; 1996; Vol.17; p.20
4.C.Enger al al., "Survival from early, intermediate, and last stages of HIV infection "; JAMA; 1996; Vol.275; p.1329.
5. A.McMichael, "How HIV fools the immune system"; MRC News; London; 1996.
6. AM Courouce,"Depister les anticorps anti-HIV"; Biofutur;1994; Vol.14; p.26.
7. H.Therre, "Les Medicaments du SIDA"; Biofutur; 1994; Vol.14; p.38
8. M.Markowitz, "Protease inhibitors: A new drugs family for treatment of HIV infection"; Ed.Publica; Chicago; 1996.
9. "Caring for someoane with AIDS at home"; American Red Cross; 1996
10. GJ Moyle si B Gazzard, "Principles guiding Rational Antiretroviral therapy"; Kobler Clinic, Chelsea and Westminster Hospital; London; 1996.