TRATAMENTUL CU INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE

Tripla asociere în ICC cuprinde: IECA, diuretice si un tonicardiac. Administrarea unui vasodilatator (cvadruplã asociere) reduce hipertensiunea pulmonarã si amelioreazã functia VS. Se preferã nitratii hidralazinei, deoarece aceasta determinã tahicardie reflexã secundarã vasodilatatiei.

La începerea unui tratament cu IECA, pentru a evita posibile efectele adverse, pacientul va fi investigat atent clinic si paraclinic (uree, creatininã, ionogramã), Este importantã prevenirea hipotensiunii,care poate duce la aparitia unei insuficiente renale tranzitorii. Risc crescut de hipotensiune îl prezintã pacientii cu hipokaliemie, hiponatremie (Na < 130 mEq / l), creatininã > de 1,5 - 3 mg.%, hiperkaliemie si când se administreazã asociat diureticele ce retin K. Un alt grup de risc pentru hipotensiune îl constituie administrarea asociatã de diuretice în doze mari si preexistenta hipotensiunii (TA sistolicã <90 mm Hg.), cât si vârsta înaintatã, peste 70 ani.

La acesti pacienti tratamentul diuretic va fi întrerupt 1-2 zile înaintea administrãrii IECA, bolnavii fiind spitalizati. Dacã dupã prima dozã minimã nu se produce hipotensiune simptomaticã, medicamentul va fi continuat sub monitorizarea functiei renale si doza se va creste treptat la interval de 3-4 zile. La pacientii cu încãrcare de volum, presiune jugularã crescutã, doza de testare a inhibitorilor ECA poate fi administratã fãrã a opri tratamentul diuretic, (eventual se reduce doar doza). Absenta hipotensiunii la prima dozã, poate orienta asupra evolutiei bune ulterioare a bolnavului si asupra lipsei efectelor secundare hipotensive a IECA.

În caz de preexistentã a insuficientei renale decompensate, cu creatininã peste 3 mg%, decizia instituirii tratamentului cu inhibitori ECA este mai dificilã si rezervatã. Probleme pot apare de asemenea când filtratul FG este scãzut si când sistemul reninã angiotensinã este stimulat intens. Conduita cea mai utilã în aceste situatii este ameliorarea stãrii hemodinamice a bolnavului cu tonicardiace si diuretice. Apoi diureticul va fi oprit sau redus si se vor introduce doze mici de IECA.

În cazul HTA moderate sau medii cu IRC formã medie, inhibitorii ECA în monoterapie nu deprimã semnificativ functia renalã, cu conditia excluderii stenozei de arterã renalã si a utilizãrii de doze mici. O insuficientã renalã tranzitorie se poate produce la pacientii cu terapie diureticã în doze mari, care pierd o cantitate mare de volum si prezintã un rãspuns hipotensor crescut. De aceea, terapia cu inhibitorii ECA trebuie începutã cu doze mici, captoprilul 6,5 mg., enalaprilul 2,5 mg. sau chiar 1,25 mg. La pacientii vârstnici se preferã perindoprilul 2 mg./zi, care produce mai rar hipotensiune decât enalaprilul. O atentie sporitã trebuie acordatã diabeticilor care sunt predispusi la boli renale. Pacientii cu hiponatremie pot de asemeni dezvolta hipotensiune datoritã eliberãrii crescute de hormon antidiuretic. Desi combinatia furosemid - IECA este bunã, este important a evita diureza în exces si pierderea de volum. IECA amelioreazã atât functia sistolicã a VS dar si functia diastolicã, în special la pacienti hipertensivi cu IC.

În leziunile valvulare ca insuficienta aorticã si insuficienta mitralã, sunt utili reducând fractia regurgitatã prin scãderea postsarcinii. Nu se recomandã în stenoza mitralã, stenoza aorticã severã si în cardiomiopatia hipertroficã obstructivã.

Fluxul sanguin diminuat spre muschii scheletici indus de aceastã terapie este cauza oboselii si a intolerantei la efort observate dupã IECA în ICC. În timp, prin antrenament fizic, fluxul sanguin la acest nivel creste, ceea ce permite o performantã mai bunã la efort.

În HTA moderatã IECA sunt utili, actionând în parte prin modulare adrenergicã indirectã. Se considerã cã IECA sunt mai eficienti la pacientii tineri, care rãspund si la b-blocante. La vârstnici se pot asocia în schimb diuretice. Deoarece IECA nu au efect asupra met. lipidic, glucidic, uricemie si produc efecte secundare rare sunt din ce în ce mai mult utilizati.

Scãderea tensiunii realizatã de IECA se datoreazã: (1) inhibãrii conversiei angiotensinei I (AI) circulante în angiotensinã II (AII), (2) producerii vasodilatatiei renale si cresterii natriurezei, (3) reducerii secretiei de aldosteron, (4) inactivãrii moderate a bradikininelor (5) inhibãrii formãrii locale în tesuturi si miocard a A II, (6) cresterii sensibilitãtii la insulinã. În ceea ce priveste calitatea vietii cu IECA, aceasta este superioarã fatã de cea cu b-blocante, neexistând diferente importante între captopril, enalapril si antagonistii calcici.
Din punct de vedere farmacokinetic existã trei clase de IECA

• Clasa I cuprinde captoprilului, substanta activã prin sine si prin metabolitii sãi
• Clasa II-a contine substante proactive ca enalaprilul, care devine eficient dupã metabolizare hepaticã în diacid.
• Clasa a III-a cuprinde lisinoprilul, solubil în apã, care este excretat nemodificat de cãtre ficat

Inhibitorii specifici ai enzimei de conversie

1.Captoprilul este mult utilizat în HTA, ICC, disfunctia de VS postinfarct, si în nefropatia diabeticã.
Farmacocineticã: dupã absorbtie este metabolizat în ficat având un t1/2 de 4 - 6 h. Timpul de înjumãtãtire (t1/2 biologic este mai lung si permite administrarea de 2 x /zi.
Doza oralã este de 25-50 mg. x 2/zi, pânã la 150 mg7zi, administratã pe nemâncate. În ICC doza uzualã de întretinere este de 25-150 mg./zi. Pentru a evita hipotensiunea excesivã sunt necesare doze initiale de 6,25 mg., care se pot creste pânã la 50 mg. x 3/zi, în situatia în care sunt bine tolerate. În bolile renale captoprilul nu este contraindicat, fiind însã uneori necesarã utilizarea unor doze mai mici. În nefropatia diabeticã amelioreazã proteinuria, prevenind stadiile finale ale IRC, decesul, transplantul si hemodializa.
Post IMA, în prezenta disfunctiei de VS (Fe < 40%) previne IC, reduce IM recurent si necesitatea efectuãrii unei revascularizatii miocardice. Toleranta la nitrati este amelioratã de captopril, care potenteazã efectele isosorbiddinitratului.
Contraindicatiile tratamentului. cu captopril includ stenoza bilateralã de arterã renalã, stenoza de arterã renalã pe rinichi unic, bolile renale imune (în special de colagen), IRC severã cu creatininã >3 mg.%, neutropenie persistentã si sarcina. Contraindicatiile relative se referã la asocierea cu alte medicamente care interfereazã cu functia imunã cum sunt: procainamida, hidralazina si probenecidul.
Efectele secundare sunt rare la o dozã zilnicã sub 150 mg. /zi. Tusea este efectul secundar cel mai frecvent si cel mai supãrãtor. Alte efecte secundare sunt IRC, angioedemul, hiperkaliemia si unele efecte imune, tulburãri de gust, eruptii cutanate si neutropenia reversibilã. Acestea din urmã se întâlnesc foarte rar, în special în prezenta unei functii renale afectate sau în asocierea unei boli de colagen.
Proteinuria se produce la doze > 150 mg. de captopril si este explicatã prin deteriorarea renalã indusã de hipotensiune. Precautiile tratamentului constau în excluderea stenozei bilaterale de arterã renalã, a bolilor de colagen, a tratamentului imunosupresiv sau cu corticoizi, a hidralazinei, neutropeniei si a hipotensiunii arteriale.
(Tabelul 1)
 

La bolnavii cu insuficientã renalã compensatã doza nu trebuie sã depãseascã 150 mg./zi si este necesarã urmãrirea permanentã a formulei leucocitare si a retentiei azotate.

2.Enalaprilul prezintã urmãtoarele diferente fatã de captopril :
(1) t1/2 este mai lung, (2) efectul apare mai tardiv dupã administrare, datoritã timpului necesar transformãrii în ficat în metabolitul activ enalaprilat (3) nu contine în structura chimicã gruparea SH , ceea ce teoretic reduce riscul efectelor secundare imune. Enalaprilul este indicat în: HTA, ICC si prevenirea ICC, la pacienti cu disfunctie de VS asimptomaticã (Fe £ 35%), în special postinfarct, cât si în prevenirea evenimentelor ischemice miocardice.
Farmacokineticã: 60% este absorbit în tubul digestiv, proces neinfluentat de alimentatie. Efectul maxim apare la 2 h pentru enalapril si la 5 h pentru enalaprilat, eliminarea renalã se realizeazã în proportie de 95%. T1/2 este de 4-5 h în HTA si mai lung, de 7-8 h în ICC. Efectul hipotensor apare la 4-5 h dupã doza oralã, efectele cardiace se mentin 12 h. În suferintele hepatice severe este necesarã reducerea dozei.
În HTA doza administratã este de 2,5 mg. x 2/zi pânã la 10 mg. x 2/zi, în IRC (FG < 40 ml. /min), aceasta va fi redusã.
În faza acutã a IMA, în primele 24 h se poate administreazã în doze initiale de 1,25 mg., care se pot creste apoi la 5 mg. x 3/zi. Administrarea i.v. se poate efectua în crize hipertensive, 1,25 mg. în decurs de 5 min., cu efect hipotensor dupã 15 min. Doza se reduce la cei cu tratament diuretic, IRC sau hipotensiune.
Efectele secundare sunt: tusea, cel mai comun efect secundar, neutropenia, care este mai rar raportatã la fel ca si reactiile cutanate.
Precautiile tratamentului sunt: (1) risc major de hipotensiune excesivã,(2) agravarea functiei renale, (3) leucopenie. Contraindicatiile enalaprilului: stenoza bilateralã de arterã renalã, stenozã renalã pe rinichi unic si sarcina.

3. Ramiprilul (Tritace). Are actiune de lungã duratã, fiind administrat în dozã unicã de 2,5-10 mg./zi în HTA si în etapa postinfarct. În studiul AIRE ramiprilul administrat 2,5 mg. x 2/zi si apoi 5 mg. x 2/zi a scãzut semnificativ (cu 27%) mortalitatea postinfarct (cu 27%) în insuficienta cardiacã apãrutã precoce dupã un accident coronarian acut.

4.Fosinoprilul (Monopril, Staril) se eliminã atât pe cale hepaticã cât si pe cale renalã, acumulându-se mai putin în sânge fatã de enalapril sau lisinopril. În HTA doza variazã între 40 - 80 mg./zi.

5. Quinaprilul (Accupro). Se administreazã în special în HTA în dozã de 5 - 10 mg. x 1/zi si în ICC în dozã de 2,5 - 5 mg. x 2/zi.

6.Lisinoprilul (Listril, Sinopryl, Zestril) nu este un promedicament, nu este metabolizat în ficat, este solubil în apã si se eliminã prin rinichi. Se poate administra în ICC o datã pe zi, initial 2,5-5 mg. pânã la o dozã de întretinere de 10-20 mg./zi, în HTA 10-40 mg.x 1/zi. În IRC si la vârstnici doza se scade.
 

Alegerea terapeuticã a unui inhibitor de enzimã de conversie

În general existã putine avantaje pentru fiecare medicament în comparatie cu celelalte. Toate sunt eficiente în HTA, tratamentul si prevenirea progresiei insuficientei cardiace, protectia post IMA si în bolile renale secundare diabetului zaharat.
Captoprilul, este mult utilizat în nefropatia diabeticã. El reduce tolaranta la nitrati si leziunile de reperfuzie. Datoritã grupãrilor SH, captoprilul determinã neutropenie. Enalaprilul este administrat si studiat în toate stadiile de ICC. Ramiprilul reduce mortalitatea în IC, aspect terapeutic util în faza precoce postinfarct. Lisinoprilul are duratã de actiune îndelungatã, se administreazã 1 x/zi si nu prezintã risc de interactiuni hepatice, deoarece are excretie renalã.
 

Efecte secundare ale IECA

Tusea este frecventã, având o incidentã de 10-15%. Este uscatã, iritativã, diferã de bronhospasm, fiind produsã reflex. În realizarea ei contribuie nivelele crescute de bradikininã si prostaglandine. Ea poate fi calmatã cu antiinflamatoare nesteroidiene si prin reducerea dozelor IECA. Înlocuirea IECA cu losartsan a rezolvat aceastã problemã
Hipotensiunea este frecvent întâlnitã la bolnavii cu ICC, impunând reducerea sau oprirea terapiei. Atâta timp cât nu apar simptome ortostatice, TA sistolicã absolutã se poate mentine la valori de 90 mm Hg.
Efectele secundare renale pot fi reprezentate de insuficienta renalã precipitatã de hipotensiune, efect la care contribuie si ICC severã si inhibitia sistemul RA. În stenoza bilateralã de arterã renalã IECA sunt contraindicati. În stenoza unilateralã de arterã renalã cu reninemie mare, IECA pot determina un rãspuns hipotensor excesiv cu oligurie si/sau azotemie. Cresterea usoarã si stabilã a creatininemiei permite utilizarea IECA.
Bradikinina poate produce angioedem sever a cãrui tratament constã în administrarea promptã subcutanatã a adrenalinei.
Hiperkaliemia poate apare în asociere cu diuretice ce economisesc K, ceea ce impune întreruperea acestora sau, în caz de ICC severã când nu se poate renunta la tratament, se recomandã folosirea unor doze extrem de mici de IECA (12,5-25 mg/zi) si suprimarea aportului de potasiu. În timpul sarcinii toti inhibitorii ECA pot produce malformatii, cu riscul cel mai mare în semestrul II si III, ceea ce îi contraindicã în aceastã situatie
 

Asocierea inhibitorilor enzimei de conversie cu alte medicamente.

1. Asocierea cu diureticele. În HTA asocierea contracareazã efectele secundare nedorite ale fiecãrui medicamentîn parte. Diureticele determinã diurezã sodicã, care creste efectul hipotensor al IECA, în timp ce IECA se opun vasoconstrictiei induse de eliberarea crescutã de reninã sub actiunea diureticelor
În ICC efectul aditiv al inhibitorilor ECA si al diureticelor scade presarcina si se poate produce ca efect advers sincopa si hipotensiunea. De aceea doza de diuretic este înjumãtãtitã sau întreruptã temporar înaintea asocierii IECA, urmând a fi crescutã ulterior.
2. Asocierea cu digoxinul, este o combinatie eficientã care scade dimensiunile cordului, frecventa cardiacã prin digoxin si presarcina prin IECA.
3. IECA si beta-blocantele nu sunt o combinatie idealã în tratamentul HTA deoarece ambele medicamente au efect sinergic antireninic. În etapa postinfarct, efectul protector al acestor douã medicamente este aditiv si util.
4. IECA+antagonistii calcici, reprezintã o combinatie utilã deoarece împreunã:
(1) inhibã sistemului reninã angiotensinã si
(2) scad rezistenta vascularã perifericã. Amândouã medicamentele sunt lipsite de efecte secundare pe SNC si reduc microalbuminuria. Nifedipina diminuã tusea indusã de inhibitorii ECA.
5. Inhibitorii ECA + alte vasodilatatoare ca si nitratii sau hidralazina prezintã riscul hipotensiunii. Hidralazina în doze mari asociatã captoprilului poate produce neutropenie.
6. Antiinflamatoarele nesteroidiene (indometacinul si napoxenul) diminuã eficienta inhibitorilor ECA în ICC si HTA, interferând cu productia bradikininei si a prostaglandinelor. În schimb dozele profilactice de aspirinã (250mg./zi) nu prezintã acest efect.
 

Concluzii

Numeroase studii au dovedit importanta terapeuticã si potentialul profilactic al IECA în insuficienta cardiacã congestivã. Tendinta actualã este de a începe tratamentul cu IECA si diuretice în insuficienta cardiacã usoarã si moderatã, asociând si digoxinul în prezenta insuficientei cardiace mai severe sau când este prezentã fibrilatia atrialã.
În hipertensiunea arterialã IECA:reduc tensiunea prin mecanisme multiple,(în special inhibând efectul angiotensinei II), dar având si efect protector prin limitarea hipertrofiei miocardice si vasculare, efecte nedorite ale HTA.
Administrati în infarctul miocardic acut, ei determinã o reducere statistic semnificativã a mortalitãtii, observatã în special dupã lisinopril (cu 17%). În faza precoce postinfarct ramiprilul a redus mortalitatea cu 27%.
În disfunctia asimptomaticã de VS, postinfarct sau de altã cauzã, IECA pot preveni dezvoltarea insuficientei cardiace congestive
Din aceste motive IECA sânt in prezent tot mai mult folositi, având indicatii în multiple boli cardiace si vasculare, beneficiul major fiind documentat prin trialuri mari în.special în insuficienta cardiacã
 

BIBLIOGRAFIE

1. Agenda Medicalã 1997,
2. Ardeleanu Elena: Ghid terapeutic al medicamentelor în bolile cardiace, Ed. Mirton 1997;
3. Braunwald E.: Heart Disease, 5th edition, Saunders 1996;
4. Dobrescu D., Manolescu: MEMO MED 96, Ed. Ghedal 1996;
5. sub red. Gherasim L.: Tratat Medicinã Internã, Ed. Medicalã 1996;
6. Rakel: Cohns Therapy 1996, Ed Saunders